Антистарение

...молодость - это надолго

  • Увеличить размер
  • Размер по умолчанию
  • Уменьшить размер
Главная | Механизмы старения | Внутренние механизмы
Внутренние механизмы старения

Роль шаперонов в реализации конформационных болезней неврологического профиля

В.В. Соколик

Институт неврологии, психиатрии и неврологии АМН Украины, г. Харьков

Отложение белковых агрегатов в нейронах является общим признаком многих возраст-зависимых нейродегенеративных заболеваний, что позволяет предположить существование общих для этих заболеваний механизмов неправильного фолдинга белка. В условиях внутриклеточного макромолекулярного краудинга для однозначного сворачивания полипептидных цепей функционирует система шаперонов (Hsp). Эта же система шаперонов в комплексе с механизмом убиквитин-протеасомной деградации контролирует гидролиз и элиминацию неправильно свернутых или посттрансляционно поврежденных белков. В норме Hsp, разворачивая белковую глобулу неверно свернутого или модифицированного белка, дает ему еще одну возможность свернуться правильно и, если это не происходит, тогда данный белок приговорен «черной меткой» полиубиквитина к расщеплению убиквитин-АТФ-зависимой протеиназой (26S протеасомой). В условиях стресса (окислительного, теплового, химического) наблюдается массированное повреждение белковых молекул, шапероны мобилизуются на исправление белков, утративших правильную трехмерную структуру, и уровень Hsp снижается ниже критического для эффективного контроля сворачивания синтезированных de novo полипептидных цепей. С возрастом также отмечается недостаточность функционирования системы шаперонов. Конкуренция между процессами фолдинга, деградации и агрегации белка все чаще приводит к доминированию последней, поскольку на фоне недостаточности функции шаперонов несвернутые интермедиаты фолдинга обогащаются антипараллельными β-цепями с ненативной вторичной структурой. Последние, агрегирую между собой по механизму неразветвленной цепной реакции, формируют нерастворимые и функционально неактивные агрегаты из β-складчатых листов.

Последнее обновление 28.07.10 22:25 Читать полностью
 

Роль шаперонов в реализации конформационных болезней неврологического профиля

В.В. Соколик

Институт неврологии, психиатрии и неврологии АМН Украины, Харьков

С увеличением продолжительности жизни дегенеративные заболевания нервной системы, обусловленные накоплением гомоагрегатов специфических белков, занимают ведущие позиции в развитых странах. В мире болезнью Альцгеймера страдают 24 млн. человек, болезнью Паркинсона – 4 млн. человек, хореей Гентингтона – 0,5 млн. человек, боковым амиотрофическим склерозом – 0,6 млн. человек и т.д. В последние 5-7 лет благодаря достижениям молекулярной биологии и генетики учение о нейродегенеративных заболеваниях переживает свой второй «ЗОЛОТОЙ ВЕК».

Первый пришелся на начало XX столетия, когда с помощью гистологических и нейро-физиологических исследований мозга была разработана классификация дегенеративных заболеваний ЦНС, сохранившая свое значение и поныне. В настоящее время благодаря открытию ряда универсальных биохимических механизмов нейродегенерации как при естественном старении, так и в специфических условиях патологии ЦНС, происходит фактическая смена весьма расплывчатой «абиотрофической» теории патогенеза нейродегенеративных заболеваний концепцией «конформационных болезней» мозга.

В данной концепции постулируется наличие единого универсального механизма возникновения патологии целого ряда различных нейродегенеративных заболеваний (НДЗ).

Так, например, для указанных болезней характерна гомоагрегация соответствующего специфического белка в условиях недостаточности системы шаперонов.

Развитие той или иной конформационной болезни является видимой вершиной айсберга, в основании которого всегда имеется специфический генетический изъян (я имею ввиду мутацию в гене соответствующего белка). В общем виде: наличие генетической предрасположенности является лишь потенциальной предпосылкой патогенеза, в реализации которой принимает участие весь набор стрессорных эффектов на протяжении всего онтогенеза организма. Однако необратимые конформационные перестройки белковой глобулы с последующей агрегацией до поры до времени предотвращаются функционированием системы шаперонов.

Ущербный белок в ненативной конформации презентует гидрофобные аминокислотные остатки. Шапероны класса Hsp 70 не специфически связываются с экспонированными гидрофобными участками белковой цепи и не позволяют им слипнуться между собой в гидрофильном окружении клеточной цитоплазмы (т.е. агрегировать). В таком виде развернутая полипептидная цепь передается на комплекс шаперонов Hsp 90 + Hsp 10, где происходит окончательное сворачивание белка в функциональную конформацию. Если шаперон связывает белок в жесткой β-конформации, то последний может блокировать работу шаперона.

В "бочоночке" шаперона Hsp 90 с плотно закрытой "крышечкой" в виде маленького шаперона Hsp 10 полипептидная цепь, изолированная от высокополимерного краудинга внутриклеточной среды, быстро сворачивается в белок с нативной конформацией в результате того, что комплекс шаперонов неимоверно трясется и белок чувствует себя как коктейль в шейкере. При этом случайные и неправильные гидрофобные связи между отдельными участками белковой молекулы разрушаются, а образуются и сохраняются наиболее энергетически выгодные. В результате все гидрофобные участки оказываются спрятаны внутри глобулы белка и его уже ничего не удерживает внутри шаперона. "Крышечка бочоночка" открывается и белок отпускается на свободу. Необходимо отметить, что система шаперонов – это очень древнее и консервативное изобретение природы. Все стадии взаимодействия белков с шаперонами реализуются АТФ-азной активностью последних.

Так система шаперонов поступает со всеми модифицированными белками, давая им последний шанс свернуться правильно до того, как подвергнуться убиквитированию и деградации протеасомой до аминокислот.

Не вдаваясь в особенности агрегации отдельных белков необходимо выделить универсальные биохимические положения концепции конфомационных болезней мозга:

1) Только ограниченное число белков способно приобретать β-складчатую структуру в ненативной конформации. И слава богу, поэтому число НДЗ не так огромно, как разнообразие белков. Важно обратить внимание, что в этой β-складчатой конформации гидрофобные участки белка экспонированы наружу, поэтому молекулы пептидов очень прочно слипаются между собой как зубцы застежки-молнии, образуя агрегаты.

2) Для инициации цепной реакции агрегации необходима затравка в виде β-складчатой структуры белка.

3) Проагрегантные условия в клетке реализуются в ситуации недостаточности системы шаперонов для правильного фолдинга белка (это может быть избыточный синтез белка как в случае предшественника β-амилоида при болезни Дауна или при наследственной пресенильной болезни Альцгеймера, с одной стороны, или массовая модификация белков при остром стрессе любой этиологии). Все это приводит к напряжению в индуцибельной системы шаперонов и создает предпосылки для инициации агрегации неправильно свернутых белков, которым удалось улизнуть от выбраковывающего контроля шаперонов.

4) Агрегированные белки собираются во внутриклеточные агресомы. Токсичность агресом носит вторичный характер. С химической точки зрения сформированная агресома достаточно инертна. Однако сам процесс агрегации белков блокирует пул шаперонов. Более того, повреждается внутриклеточный цитоскелет, τау-белок микротрубочек нейронов гиперфосфорилируется и скручивается в нефункциональные тяжи. Все это приводит к нарушению синаптической передачи между нейронами. Именно так мы понимаем токсический эффект агрегации.

Первые шаги в преодолении конформационной патологии были направлены на непосредственную борьбу с агрегацией вплоть до вакцинации против β-амилоида. И дело дошло до апробации вакцины на пациентах-добровольцах, но плохо закончилось: 4 человека погибли от внезапно развившегося энцефалита. Программу вынужден были приостановить. Исследование эффективности шаперонов в этом направлении долгое время оставалось на уровне клеточных линий и срезов тканей. И только в 2005 году была предпринята попытка перенести исследования на животные модели НДЗ.

Так что мы находимся на переднем рубеже научных исследований и кто знает, возможно использование шаперонов станет таким же простым и надежным приемом лечения как в свое время применение антибиотиков или антиоксидантов.

Представленный автором материал является текстом доклада на конференции.

Последнее обновление 28.07.10 22:27
 


Опрос

Какова роль низкомолекулярных (небелковых) антиоксидантов в организме?
 
Сейчас на сайте находятся:
 94 гостей 

Самое популярное



ВАЛЕОЦЕНТР имени Н.А. Бобрышева ГЕНЕТИЧЕСКАЯ И РЕГЕНЕРАТИВНАЯ МЕДИЦИНА: ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ Применение омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в медицине V НАЦИОНАЛЬНЫЙ КОНГРЕСС ГЕРОНТОЛОГОВ И ГЕРИАТРОВ УКРАИНЫ - ПРОГРАММА Омега-3-ненасыщенные жирные кислоты Онтогенетические часы. Гипотеза Элевационная теория старения Менопауза та її наслідки Проблемы гипобиоза и продления жизни Новые технологии в регенеративной медицине: мировой опыт клинического применения стволовых клеток список участников октябрьского конгресса Жанна Луиза Кальман Основные теории старения Институт геронтологии НАМНУ Теории старения Конференция им.В.В.Фролькиса Препараты против старения Болезнь Альцгеймера Болезнь Паркинсона Онкопатология Возрастзависимая патология Остеопороз Конференции по старению и омоложению Ресвератрол Semagacestat Омега-3-ненасыщенные жирные кислоты Способы омоложения и достижения долголетия Методы исследований в геронтологии Жанна Луиза Кальман Функциональные диеты для омоложения

Последние публикации

Введите логин для входа


Главная | Механизмы старения | Внутренние механизмы