В.В. Соколик
Институт неврологии, психиатрии и неврологии АМН Украины, Харьков
С увеличением продолжительности жизни дегенеративные заболевания нервной системы, обусловленные накоплением гомоагрегатов специфических белков, занимают ведущие позиции в развитых странах. В мире болезнью Альцгеймера страдают 24 млн. человек, болезнью Паркинсона – 4 млн. человек, хореей Гентингтона – 0,5 млн. человек, боковым амиотрофическим склерозом – 0,6 млн. человек и т.д. В последние 5-7 лет благодаря достижениям молекулярной биологии и генетики учение о нейродегенеративных заболеваниях переживает свой второй «ЗОЛОТОЙ ВЕК».
Первый пришелся на начало XX столетия, когда с помощью гистологических и нейро-физиологических исследований мозга была разработана классификация дегенеративных заболеваний ЦНС, сохранившая свое значение и поныне. В настоящее время благодаря открытию ряда универсальных биохимических механизмов нейродегенерации как при естественном старении, так и в специфических условиях патологии ЦНС, происходит фактическая смена весьма расплывчатой «абиотрофической» теории патогенеза нейродегенеративных заболеваний концепцией «конформационных болезней» мозга.
В данной концепции постулируется наличие единого универсального механизма возникновения патологии целого ряда различных нейродегенеративных заболеваний (НДЗ).
Так, например, для указанных болезней характерна гомоагрегация соответствующего специфического белка в условиях недостаточности системы шаперонов.
Развитие той или иной конформационной болезни является видимой вершиной айсберга, в основании которого всегда имеется специфический генетический изъян (я имею ввиду мутацию в гене соответствующего белка). В общем виде: наличие генетической предрасположенности является лишь потенциальной предпосылкой патогенеза, в реализации которой принимает участие весь набор стрессорных эффектов на протяжении всего онтогенеза организма. Однако необратимые конформационные перестройки белковой глобулы с последующей агрегацией до поры до времени предотвращаются функционированием системы шаперонов.
Ущербный белок в ненативной конформации презентует гидрофобные аминокислотные остатки. Шапероны класса Hsp 70 не специфически связываются с экспонированными гидрофобными участками белковой цепи и не позволяют им слипнуться между собой в гидрофильном окружении клеточной цитоплазмы (т.е. агрегировать). В таком виде развернутая полипептидная цепь передается на комплекс шаперонов Hsp 90 + Hsp 10, где происходит окончательное сворачивание белка в функциональную конформацию. Если шаперон связывает белок в жесткой β-конформации, то последний может блокировать работу шаперона.
В "бочоночке" шаперона Hsp 90 с плотно закрытой "крышечкой" в виде маленького шаперона Hsp 10 полипептидная цепь, изолированная от высокополимерного краудинга внутриклеточной среды, быстро сворачивается в белок с нативной конформацией в результате того, что комплекс шаперонов неимоверно трясется и белок чувствует себя как коктейль в шейкере. При этом случайные и неправильные гидрофобные связи между отдельными участками белковой молекулы разрушаются, а образуются и сохраняются наиболее энергетически выгодные. В результате все гидрофобные участки оказываются спрятаны внутри глобулы белка и его уже ничего не удерживает внутри шаперона. "Крышечка бочоночка" открывается и белок отпускается на свободу. Необходимо отметить, что система шаперонов – это очень древнее и консервативное изобретение природы. Все стадии взаимодействия белков с шаперонами реализуются АТФ-азной активностью последних.
Так система шаперонов поступает со всеми модифицированными белками, давая им последний шанс свернуться правильно до того, как подвергнуться убиквитированию и деградации протеасомой до аминокислот.
Не вдаваясь в особенности агрегации отдельных белков необходимо выделить универсальные биохимические положения концепции конфомационных болезней мозга:
1) Только ограниченное число белков способно приобретать β-складчатую структуру в ненативной конформации. И слава богу, поэтому число НДЗ не так огромно, как разнообразие белков. Важно обратить внимание, что в этой β-складчатой конформации гидрофобные участки белка экспонированы наружу, поэтому молекулы пептидов очень прочно слипаются между собой как зубцы застежки-молнии, образуя агрегаты.
2) Для инициации цепной реакции агрегации необходима затравка в виде β-складчатой структуры белка.
3) Проагрегантные условия в клетке реализуются в ситуации недостаточности системы шаперонов для правильного фолдинга белка (это может быть избыточный синтез белка как в случае предшественника β-амилоида при болезни Дауна или при наследственной пресенильной болезни Альцгеймера, с одной стороны, или массовая модификация белков при остром стрессе любой этиологии). Все это приводит к напряжению в индуцибельной системы шаперонов и создает предпосылки для инициации агрегации неправильно свернутых белков, которым удалось улизнуть от выбраковывающего контроля шаперонов.
4) Агрегированные белки собираются во внутриклеточные агресомы. Токсичность агресом носит вторичный характер. С химической точки зрения сформированная агресома достаточно инертна. Однако сам процесс агрегации белков блокирует пул шаперонов. Более того, повреждается внутриклеточный цитоскелет, τау-белок микротрубочек нейронов гиперфосфорилируется и скручивается в нефункциональные тяжи. Все это приводит к нарушению синаптической передачи между нейронами. Именно так мы понимаем токсический эффект агрегации.
Первые шаги в преодолении конформационной патологии были направлены на непосредственную борьбу с агрегацией вплоть до вакцинации против β-амилоида. И дело дошло до апробации вакцины на пациентах-добровольцах, но плохо закончилось: 4 человека погибли от внезапно развившегося энцефалита. Программу вынужден были приостановить. Исследование эффективности шаперонов в этом направлении долгое время оставалось на уровне клеточных линий и срезов тканей. И только в 2005 году была предпринята попытка перенести исследования на животные модели НДЗ.
Так что мы находимся на переднем рубеже научных исследований и кто знает, возможно использование шаперонов станет таким же простым и надежным приемом лечения как в свое время применение антибиотиков или антиоксидантов.
Представленный автором материал является текстом доклада на конференции.
