Антистарение

Бабенко Н.А.
Харьковский национальный университет имени В.Н. Каразина, НИИ биологии, Харьков; Данный адрес e-mail защищен от спам-ботов, Вам необходимо включить Javascript для его просмотра.
Автофагия – важный физиологический процесс, обеспечивающий баланс между синтезом и деградацией белков и липидов, и таким образом, нормальное функционирование клетки. Автофагия обеспечивает селективную элиминацию агрегатов аберрантных белков,  органелл с нарушенной функцией и патогенов, и играет важную роль в процессе развития, дифференцировки и старения. Нарушение процесса индукции автофагии – характерная черта заболеваний, присущих  старости.
Автофагия играет важную роль в обмене липидов. Накопление нейтральных липидов, особенно в клетках печени, подавляет автофагию, что в свою очередь приводит к дальнейшему накоплению липидов и является характерной чертой старения, воспалительного процесса, диабета и опухолевого роста.
Автофагия, в свою очередь, посредством влияния на гомеостаз липидов, может оказывать модулирующее действие на процесс старения. Так, усиление автофагии и повышение экспрессии липазы LIPL-4 в тканях С. elegans (glp-1) взаимосвязаны и являются важной причиной увеличения продолжительности жизни этих животных. В последние годы получены доказательства, что липиды и белки, регулируемые липидами, участвуют в самом процессе автофагии. Фосфатидилинозитол 3-фосфат (ФИ3Ф)  необходим для реализации первого этапа образования автофагосом – формирования омегасом. Среди белков-эффекторов ФИ3Ф белки, играющие важную роль в автофагии и являющиеся ее маркерами: DFCP1 и WIPI. В то же время, активация в клетках фосфатидилинозитол 3-фосфаткиназы (ФИ3К) I типа и накопление  фосфатидилинозитол 3,4,5-трисфосфата сопровождается активацией протеинкиназ  Akt/PKB, mTOR и ингибированием автофагии. Фосфатидилэтаноламин (ФЭА) обеспечивает экспансию автофагосомальной мембраны. Кислые фосфолипиды способствуют конъюгации ФЭА с белком маркером автофагии − Atg8/LC3. Содержание и синтез ФЭА, фосфатидилхолина, фосфатидилсерина и фосфатидилинозитола существенно снижается в ряде клеток в процессе старения. Учитывая то, что активация синтеза фосфолипидов является важным условием биогенеза автофагосом из омегасом, можно полагать, что возрастное снижение процесса синтеза мембранных липидов является одной из причин снижения автофагии в старости, и снижение экспрессии в старых клетках белка LC3, находящегося в комплексе с ФЭА (LC3II) – отражение этого процесса. Наряду с глицеролфосфолипидами мембран, важную роль в инициации процесса автофагии и процессинге автофагосом играют холестерол и минорные липидные компоненты: сфинголипиды, диацилглицерол (ДАГ) и фосфатидная кислота (ФК). ФК непосредственно взаимодействуя с доменом-мишенью рапамицина  mTOR, играющего центральную роль в регуляции автофагии, подавляет этот процесс. ДАГ, активируя протеинкиназу δ, усиливает фосфорилирование Beclin 1 и ФИ3К ІІІ-типа-зависимую автофагию. Увеличение под влиянием алиментарных факторов и в процессе старения содержания холестерола и глюкозилцерамида в мембранах лизосом – важная причина супрессии шаперон-зависимой автофагии. Снижение в клетках уровня холестерола подавляет активность mTOR и активирует автофагию, в то время как гиперхолестеринемия активирует mTOR. Снижение калорийности пищевого рациона, нивелирующее возрастные нарушения в содержании глицеролфосфолипидов, сфинголипидов и холестерола, предотвращает снижение в старости индукции макроавтофагии и автофагического протеолиза. Эффект низкокалорийного питания может быть значительно усилен с помощью антилиполитических препаратов, которые значительно снижают уровень свободных жирных кислот и глюкозы, и усиливают автофагию в печени и высвобождение валина в плазму. Ингибирование макроавтофагии приводит к преждевременному старению клеток в культуре. Индуцированное стрессом старение клеток, однако, происходит на фоне индукции автофагии с последующим ее подавлением, ассоциировано с активацией кислой сфингомиелиназы, накоплением церамида и сфингозина, и сопровождается гибелью клеток.  Церамид ко-локализован в автофагосомах с LC3II, что свидетельствует об участии липида в формировании автофагосом.
Учитывая то, что липиды играют важную роль в инициации  автофагии и процессинге автофагосом можно полагать, что нарушение как синтеза основных фосфолипидов мембран, так и накопление холестерола и продуктов обмена липидов в клетках является важной причиной подавления процесса автофагии в старости.